El Colegio de San Juan se fundó en el año de 1548 en la Ciudad de México, en esos lejanos tiempos se le llamó Colegio para Mestizos, nombre que recibió ya que su objetivo se centraba en la educación de los niños mestizos, grupo que cada día iban en aumento y cuyos integrantes casi siempre eran hijos ilegítimos, nacidos de españoles e indias. Se encontraba situado en la antigua Calle de San Juan de Letrán, entre lo que hoy es la Calle de Venustiano Carranza y Madero, frente al Convento de San Francisco
Con el fin de fundarlo, don Gregorio de la Pesquera, importante clérigo español asentado en México por esa época, fue enviado a España por el virrey don Antonio de Mendoza, para pedir la autorización al rey, quien la concediera por Cédula Real expedida en 1548. El costo de la realización del proyecto se cubrió con aportaciones de empresarios mineros, y personas dadivosas de la alta sociedad de la Nueva España. De esta forma se lograron juntar seis cientos mil pesos. Don Antonio de Mendoza narra su origen con las siguientes palabras debidas a su pluma: S.M. y la Emperatriz… me mandaron por muchas veces que yo diese orden como los hijos mestizos de los españoles se recojiesen, porque andaban muchos dellos perdidos entre los indios. Para remedio desto y en cumplimiento de lo que sus majestades me mandaron, se ha instituido un colegio de niños donde se recojen no sólo los perdidos, más otros muchos que tienen padres los ponen a deprender la doctrina cristiana, y a leer y a escribir, y a tomar buenas costumbres… del (colegio) de los niños ha tenido cuidado el doctor Quesada, porque se lo he yo pedido por merced.
Se giraron ordenanzas que fueron aprobadas por el virrey y que se difundieron en plazas y calles por medio de pregones, tanto en la Ciudad de México como en las villas y los lugares adscritos a la Audiencia de México, el 26 de mayo. Los niños que llegaban eran admitidos desde una edad conveniente para aprender las letras, hasta los catorce o quince años; todos ellos eran recibidos por el mencionado doctor Quesada, los diputados asignados, y los alcaldes don Antonio de la Cadena y don Bernardino de Albornoz. El oidor, don Antonio de Quesada formó una cofradía y eligió cuatro diputados para el manejo del Colegio. Un visitador llamado Gonzalo Ruiz, acudía cada viernes a las juntas de la Cofradía. Como tenedor de libros fungía un tal Alonso de Mérida. La primera sede del Colegio fue una casa que la Cofradía alquiló por cien pesos anuales y que, posteriormente, fue comprada.
Muchos de los alumnos mestizos profesaron con los dominicos o los franciscanos. En una relación anónima se lee que …los que se ybclinaren a letras y a ser eclesiásticos o Religiosos lo sean, porque de allí salgan personas que aprovechen en los naturales, porque sabrán las lenguas de ellos y ayudarán mucho más que los que de acá van… y conocer y saber las flaquezas y condiciones de ellos para convertir y atraer. Los que deseaban ser oficiales, se les ponía a estudiar oficios. Por su parte, Cervantes de Salazar nos informa: Leen, escriben y lo que importa más, se instruyen en lo tocante al culto divino. Andan de dos en dos, en traje talar, y muchos de cuatro en cuatro porque son pequeños… Los dotados de ingenio claro se aplican a las artes liberales, y los que por el contrario carecen de él, a las serviles y mecánicas. Aquellos que estudiaban oficios permanecían tres años en el Colegio, y los que hacía artes liberales tardaban siete años, como por ejemplo los que seguían la carrera de Letras.
El virrey no paró en mientes y proporcionó el dinero para el mantenimiento del Colegio, el cual recibía seiscientos pesos anuales provenientes de la Casa de Moneda, doscientos pesos a nombre del rey, seiscientos pesos en paños, y lo aportado por los donativos personales; pero aun así no era suficiente y fue uno de los colegios más pobres de la Nueva España. A los tres años de fundado, la casa en donde se situaba el Colegio se compró y se construyó un amplio dormitorio para los alumnos y se remodeló en lo que se pudo. El Colegio de San Juan de Letrán estaba dirigido por un rector y dos conciliarios escogidos entre teólogos de moralidad intachable, más un procurador –el primero fue el mencionado Gregorio de la Pesquera. Cada uno de ellos recibía un sueldo de cincuenta mil maravedíes anuales. Los alumnos nunca pasaban de ochenta, entre los nueve y los catorce años, como quedó dicho.
Pasado el tiempo, a mediados del siglo XIX, este ilustre Colegio de Letrán, ya en un estado lamentable y casi en ruinas, se convirtió en sede de la Academia de Letrán, importante sociedad literaria del México, en la que participó activamente don Guillermo Prieto, y otros importantes escritores de la época, quien nos la describe en sus Memorias como: …era un edificio tosco y chaparro, con una puerta cochera por fachada, un conato de templo de arquitectura equívoca y sin techo ni bóvedas, que pudiera pasar por corral inmundo sin su carácter eclesiástica y unas cuantas accesorias interrumpidas con una casa de vecindad, casucas como pecadoras con buenos propósitos, que parecían esperar la conclusión del templo para arrepentirse de sus pecados. O sea, que el histórico edificio estaba muy deteriorado; así siguió más o menos, hasta que fue derrumbado en 1850.