En el Valle de Guayangareo, Loma Larga y Achatada, después de la conquista de los purépecha por los invasores españoles, se fundó la ciudad de Valladolid. El nombre de Guayangareo fue puesto por los pobladores indígenas y así se le conoció desde el Período Clásico, hasta 1540. A dicho valle llegó, en 1522, Cristóbal de Olid, militar español que acompañó a Hernán Cortés en la conquista de México. Poco después Gonzalo Gómez se apropió de algunas tierras del valle, y en 1530, dos franciscanos de nombre Juan de San Miguel y Antonio de Lisboa construyeron una capilla dedicada a San Francisco de Asís, y un colegio llamado de San Miguel Guayangareo dedicado a la evangelización de los indios, y a la enseñanza de las artes y oficios.
Juana La Loca, reina de España y madre de Carlos V, quiso que se fundase en el valle una ciudad que llevara por nombre Valladolid. Así pues, en 1541, el entonces virrey don Antonio de Mendoza fundó la pedida ciudad a la que en un principio se la llamó Ciudad de Mechuacán, desobedeciendo las órdenes de la reina. Pero como Pátzcuaro llevaba también el nombre de Mechuacan, decidieron ponerle el nombre exigido por la madre de Carlos I de España, el 6 de febrero de 1545. La fundación corrió a cargo de Luis de León Romano (posteriormente corregidor de Michoacán), Juan de Villaseñor (conquistador y encomendero de muchos pueblos de Michoacán), Alonso de Toledo, y Juan de Alvarado El Viejo, quienes llevaron a cabo la traza y el repartimiento de los solares entre los pobladores hispanos de la nueva ciudad, para que ahí hiciesen sus casas y fundaran familias.
En el año de 1575 los poderes y las instituciones se trasladaron a Valladolid y abandonaron Pátzcuaro que hasta entonces había sido la sede gubernamental, a pesar de las protestas del obispo Vasco de Quiroga, quien pugnaba porque los poderes gubernamentales se quedasen en la Ciudad de Pátzcuaro.
Para trazar la nueva ciudad, se empleo la forma de damero; es decir, simulando un tablero de ajedrez, como era una de las modalidades para construir las ciudades españolas. El valle pareció un sitio ideal para su localización, del cual el virrey de Mendoza dijo: Concurren en él todas las buenas cosas que son necesarias para un pueblo, así de tierras baldías, de regadíos, como de pastos y fuentes y ríos y madera y piedra y cal y experiencia de ser muy sano. Y debido a las magníficas condiciones que imperaban en el valle, la ciudad se fundó. Don Antonio de Godoy, fue el encargado de abrir calles para que se edificasen la Plaza Mayor, la cárcel pública, la iglesia mayor, los monasterios, la casa episcopal, y las casas particulares de la ciudad. A Godoy le siguió en la tarea Juan Ponce, quien fuera alarife de la Ciudad de México.
Para obtener la mano de obra, en 1543, el virrey mandó que se utilizara la mano indígena de los repartimientos aledaños y que acudiesen los indios al sitio donde se erigiría la futura ciudad a trabajar como bestias en su edificación.
De 1548 a 1550, se construyeron el cabildo civil, el cabildo del corregidor, el convento y el templo de San Francisco, la carnicería, la cañería, un colegio para los hijos de los pobladores españoles y de los indios principales, más los puentes y los caminos necesarios.
La historiadora Melba Maya nos informa en un artículo que: Finalmente en 1569, el obispo Antonio Morales de Molina lleva a cabo unas gestiones sobre el traslado de la catedral de Pátzcuaro a Guayangareo. El Rey lo aprueba y los tramites culminan en Roma en octubre de 1571 con la bula Super universas de Pío V. cuya parte medular decretó la supresión y extinción de la catedral en Pátzcuaro y su erección en Guayangareo, al mismo tiempo que se erigía como “Ciudad de Guayangareo”, nombre que sustentó hasta 1577, fecha en que el Rey Felipe II ordenó se cambiara el nombre por el de Ciudad de Valladolid. El mencionado don Antonio Morales de Molina fue quien ordenó sacerdote al primer padre mexicano, don Pedro Caltzontzin hijo del último tlatoani purépecha.
En el año de 1619 el obispo Baltazar de Covarrubias le solicitó al rey de España que se construyera una nueva catedral en la ciudad de Valladolid, ya que la primera no se daba abasto para recibir a los fieles que acudían y porque su estado era deplorable.
Finalmente digamos que para 1624, la ciudad contaba con doscientas veinte casas y doce pueblos que se situaban en los alrededores, más los pueblos indígenas situados en las afueras de Valladolid: San Juan de los Mexicanos, El Carmen, Santa Ana, Santiago, San Pedro, San Miguel, Ichaqueo, Guayangareo, Santa María, Itzcuaro, Santa Catalina, El Batán, y Chiacacuaro.